samedi 9 décembre 2017

MODELE ANIMAL, PARKINSON ET... TOXICOMANES


 
Alors qu’il rentrait tranquillement à son bureau boire une bonne tasse de café et lire avec passion des compte-rendus d’électroencéphalogrammes (les médecins sont parfois étranges…), William Langston fut interrompu par un appel inopportun.
 
Il s’agissait de l’un des médecins de son service : « Dr Langston, il faut que vous descendiez immédiatement, je n’ai jamais rien vu de tel… Personne ne sait ce que ce patient peut bien avoir ! »
 
Ecoutant sa conscience professionnelle et renonçant au café (ce qui est un véritable sacrifice pour un médecin !), William Langston parti prendre des nouvelles de ce fameux patient.
 
Nous sommes alors en plein mois de juillet 1982, à l’hôpital Santa Clara Valley de San José, en Californie.
 
Le cas de ce patient était tout à fait étrange. Lorsqu’il l’examina, le Dr Langston diagnostiqua une rigidité musculaire asymétrique très particulière, une absence quasi-totale de mouvement et une incapacité à articuler correctement. Un tableau clinique très évocateur d’une maladie de Parkinson, d’autant plus que la réponse à la L-dopa, le traitement de cette maladie qui lui fut administré, fut total avec une disparition de l’ensemble des symptômes.
 
Sauf que le patient en question était âgé de 42 ans, et que la maladie de Parkinson ne se révèle que très rarement avant 55 ans…
 
Dans le service, la situation était grotesque : devant Langston, neurologues et psychiatres se rejettent la cause. Les neurologues affirment qu’il s’agit d’une pathologie psychiatrique –le patient est bien trop jeune pour avoir une maladie de Parkinson !-, alors que les psychiatres ne démordent pas d’une origine purement neurologique du trouble.
 
Devant l’impasse diagnostique, l’équipe médicale chercha des indices, en particulier en allant questionner la petite-amie du patient en question.
 
Celle-ci était atteinte du même mal que son compagnon ! Comme si les deux amants avait été mystérieusement statufiés…
 
Langston et son collègue, Phil Ballard, n’y voyaient pas plus clair. Lors d’une soirée organisée par un collègue, Ballard eu l’occasion de discuter avec nombre de médecins des environs. C’est alors qu’un neurologue, James Tetrud, lui fit remarquer que lui-même avait pris en charge deux patients au tableau clinique extrêmement similaire, qu’il n’avait pas pu expliquer lui non plus.
 
Quatre cas, un couple et deux frères, qui ne se connaissent pas, et dont la maladie se déclenche mystérieusement et brutalement au cours de l’année 1982… Il doit exister un lien ! Mais lequel ?
 
Un véritable enquête commença. Assez vite, il émergea un unique point commun entre ces 4 personnes…
 
L’héroïne.
 
Les 4 patients étaient tous héroïnomanes.
 
Les 4 patients avaient tous consommé la même héroïne synthétique, vendue au marché noir dans le nord de la Californie… depuis le mois de juillet 1982.
 
Et si cette mystérieuse maladie de Parkinson provenait de l’héroïne ?
 


 
Grâce aux services de police (et des dealers conciliants), l’équipe de Langston put se procurer des échantillons de la poudre et l’analyser.
 
Ils trouvèrent alors que l’héroïne en question étant majoritairement constituée d’un produit appelé MPTP (1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine de son vrai nom). En cherchant dans la littérature scientifique, les médecins tombèrent sur une étude parue 3 ans auparavant dans un obscur journal de psychiatrie. Celle-ci racontait l’histoire d’un étudiant qui synthétisait sa propre drogue pour se l’injecter ensuite… Et qui avait développé un syndrome parkinsonien peu après sa synthèse de MPTP.
Structure chimique du MPTP
 
C’est donc le MPTP qui serait responsable de ces tableaux parkinsoniens si spécifiques !
 
Forts de cette découverte, Langston et Ballard publièrent ces cas dans la prestigieuse revue Science. Dans les jours qui suivirent, le prix du MPTP, qui n’était pas une substance interdite et qui n’était produite que par une seule entreprise aux Etats-Unis, fut multipliés par 100 ! Non pas à cause de junkies aux tendances sadomasochistes douteuses, mais à cause des chercheurs du monde entier qui voulaient se procurer la substance.
 
Car cette découverte ouvrait un champs entier et nouveau dans le domaine des neurosciences. Il me plait d’imaginer l’ivresse de Langston et Ballard devant cette porte ouverte, dans un domaine des neurosciences qui n’avait jamais alors pu être exploré par le passé.
 
Le MPTP est capable d’engendrer, chez l’Homme, la symptomatologie exacte de la maladie de Parkinson. Transposé chez l’animal, il fournit aux chercheurs un modèle extrêmement proche de la maladie, modèle qui n’existait pas avant 1982. Les modèles animaux sont des outils extrêmement précieux aux chercheurs dans tous les domaines de la biologie. Nous parlons beaucoup sur ce blog d’études chez l’Homme, mais il faut bien avoir en tête qu'un grand nombre de mécanismes neurologiques sains et pathologiques ont été découverts et étudiés chez l’animal. C’est cette recherche fondamentale qui est la base de nombre de nos connaissances chez l’Homme (par extrapolation) et ainsi des traitements que l’on peut proposer à nos patients. L’existence du modèle animal d’une maladie est donc une avancée très précieuse dans sa compréhension et par la suite dans le développement de traitements.
 
Très vite, la substance fut donc administrée à des rats et des souris.
 
Ce fut un échec monumental. Les rongeurs ne furent pas affecté le moins du monde par le MPTP, et ainsi donc la possibilité d’un modèle rongeur de maladie de Parkinson s’évanouissait.
 
En revanche, le MPTP injecté chez des singes déclenchait très exactement tous les symptômes de la maladie : diminution voire disparition des mouvements, rigidité musculaire et –plus rarement- des tremblements. Lorsque les chercheurs disséquèrent le cerveau de ces pauvres singes, ils découvrirent une mort neuronale extrêmement importante au sein de la substance noire du tronc cérébral, soit la lésion caractéristique de la maladie de Parkinson, au cours de laquelle les neurones à dopamine –une molécule qui permet aux neurones de communiquer entre eux, ou neurotransmetteur- sont sélectivement détruits.
Les neurones dopaminergiques de la substance noire du cerveau sont spécifiquement détruits lors de la maladie de Parkinson.
 
Dès lors que le modèle primate fut découvert, une nouvelle aventure scientifique débuta. Elle s’attacha tout d’abord à déterminer les mécanismes par lesquels le MPTP engendre la maladie de Parkinson : c’est bien beau d’avoir un modèle de la maladie, mais c’est tout de même mieux de savoir comment il fonctionne !
 
Et l’une des premières découvertes fut qu’en réalité… Le MPTP n’est absolument pas toxique, ni pour les souris, ni pour les singes, et encore moins pour les humains…
 
Non, c'est en fait l'un des produits de la dégradation du MTPT, le MPP, qui tue massivement les neurones dopaminergiques du cerveau. En réalité, le MPTP est une molécule capable de diffuser du sang vers le cerveau, et c‘est une fois là-bas qu’il est dégradé par notre organisme en MPP et qu’il acquiert donc son pouvoir destructeur. Le MPTP n’a en soit aucun effet pathologique.
Transformation du MPTP en MPP. Alors que le MPTP peut diffuser du sang
vers le cerveau, le MPP en est incapable.
 
Et c’est d’ailleurs là que se trouve la solution de l’échec du modèle rongeur. En effet, chez le rat, le MPTP est dégradé, non pas dans le cerveau comme chez l’Homme ou le singe, mais directement dans les vaisseaux sanguins. Or, il se trouve que le MPP ainsi formé est incapable de diffuser du sang vers le cerveau. C’est exactement pour cela que les rongeurs sont protégés : contrairement à l’Homme et le singe qui forment le MPP toxique dans le cerveau, les souris le forment en dehors et protègent ainsi leurs neurones !
 
Une fois le MPP à l’intérieur du neurone, il va littéralement l’asphyxier en bloquant ses mitochondries. Ces dernières sont en quelques sortes la centrale nucléaire du neurone : elle permet de produire toute l’énergie dont il a besoin pour fonctionner. Une fois bloquée, la mitochondrie ne peut plus produire d’énergie et, pire que ça, les déchets toxiques vont s’accumuler dans le neurone, provoquant sa mort rapide.
Le MPTP diffuse du sang vers le cerveau, où il est métabolisé en MPP.
C'est ce dernier qui a un rôle pathogène et destructeur sur les neurones.
 
Ainsi caractérisé, le modèle MPTP-MPP de la maladie de Parkinson allait permettre des avancées majeures dans l’explication de la maladie et la découverte de nouveaux traitements.
 
Tout d’abord, ce modèle a permis le développement d’un traitement, aujourd’hui très utilisé, basé sur une nouvelle approche : celle de la neuro-protection.
 
Depuis 1968, la L-dopa est utilisée chez les patients parkinsoniens avec succès. Mais ce traitement n’a qu’un but palliatif : compenser la perte des neurones dopaminergiques en apportant artificiellement de la dopamine dans le cerveau. Ce traitement ne fonctionne malheureusement que quelques années seulement, et ses effets s’estompent progressivement au fur et à mesure que le cerveau s’habitue au médicament.
 
Le modèle primate de la maladie de Parkinson a permis d’identifier une nouvelle cible moléculaire : la monoamine oxydase, une enzyme qui entraine la dégradation de dopamine (et du MPTP) dans le cerveau. En administrant un inhibiteur de cette enzyme à des singes, puis à des Hommes, les chercheurs montrèrent que la progression de la maladie était significativement ralentie. Les médicaments qui en découlèrent, comme par exemple la séléginine, est toujours couramment utilisée en pratique clinique pour les formes débutantes de la maladie, ou au contraire lorsque les effets de la L-dopa s’estompent. Ils permettent d'augmenter les concentrations de dopamine sans apport exogène -ou de limiter les doses de L-dopa.
 
De plus, ce modèle animal a permis l’exploration de la piste « mitochondriale » de la maladie de Parkinson. Il a en effet été montré, après les découvertes du rôle délétère du MPP sur les mitochondries des singes, que le fonctionnement des mitochondries étaient aussi altéré chez l'Homme.  Ainsi, peut être que la maladie de Parkinson proviendrait en partie d’une anomalie de ces petits organites…
 
Enfin, le modèle primate de la maladie de Parkinson a permis de manière plus fondamentale de mieux comprendre les connexions cérébrales défectueuses impliquées dans la maladie. En particulier, c’est dans ce modèle que fut étudié l'hyperactivation chez les singes malades d’un petit noyau cérébral, pas plus gros qu’un grain de riz : le noyau sub-thalamique. Une fois ce noyau artificiellement lésé, l’état clinique des singes s’améliorait drastiquement…
 
La voie était tracé pour Benabid et ses collègues de Grenoble pour développer une thérapie révolutionnaire : la stimulation cérébrale profonde -même s'ils ne se basèrent pas sur ces travaux pour découvrir, par sérendipité, cette nouvelle thérapeutique. En inhibant le noyau sub-thalamique des patients de manière réversible, grâce à une électrode implantée dans les profondeurs de leur cerveau, celle-ci permet une amélioration clinique absolument spectaculaire !
 
Pour finir, il est assez intéressant de noter la ressemblance frappante entre le MPTP et un pesticide très répandu dans l’agriculture – encore une fois, merci Monsanto… Et en effet, l’exposition aux pesticides est considéré comme un facteur de risque de développer une maladie de Parkinson. Cette dernière est d’ailleurs reconnue comme maladie professionnelle chez les agriculteurs y ayant été exposé !  
 
Il existe bien sûr d’autres modèles animaux de la maladie de Parkinson, en particulier chez la souris. Mais, avoue-le, il est quand même bien plus extraordinaire de développer un modèle animal… A partir de toxicomanes californiens !

 
    




SOURCES :
- Medline Neurologie, 2016
- Langston, J. W. (2017). The MPTP Story. Journal of Parkinson's Disease, 7(Suppl 1), S11.
- Fox, S. H., & Brotchie, J. M. (2010). The MPTP-lesioned non-human primate models of Parkinson’s disease. Past, present, and future. Progress in brain research, 184, 133-157.
- Langston, J. W., & Palfreman, J. (1996). The Case of the Frozen Addicts: How the solution of an extraordinary medical mystery spawned a revolution in the understanding and treatment of Parkinson’s disease. New York, NY: Pantheon. doi, 10.
- Hala, K., Vilhelmova, M., Hartmanova, I., & Pink, W. (1983). Chronic parkinsonism in humans due to product of meperidine-analog synthesis. Science, 219(4587), 979-980.

samedi 18 novembre 2017

SOIGNER L'ETAT DE STRESS POST-TRAUMATIQUE AVEC DES BÊTA-BLOQUANTS ?


 
Lorsque le gouvernement américain déclencha en 2003 la seconde guerre du Golfe, il ne s’attendait pas à des conséquences aussi dramatiques.
 
Au niveau géopolitique, elle participa à une instabilité durable du Proche-Orient, toujours d’actualité aujourd’hui et pour quelques temps encore. Mais au niveau humain surtout, elle engendra des pertes terrifiantes au sein de tous les protagonistes. Près de 200 000 morts étaient recensés en 2013 depuis le début du conflit, dont la majorité de civils irakiens. Côté américain, ce sont près de 4500 soldats qui y perdirent la vie.
 
Mais le plus sidérant est sans doute que sur la seule année 2005, 120 soldats américains mourraient toutes les semaines… par suicide. Plus de 6000 vétérans US se suicidèrent cette seule année, soit un coût humain plus élevé que 10 ans de combats en Irak.
 
La violence extrême des zones de combats affecte profondément la santé mentale des soldats, pour la plupart très jeunes. Le simple fait d’être un soldat américain de moins de 24 ans augmente le risque de suicide d’un facteur 4.
 
Les préoccupations des autorités pour de la santé mentale des vétérans date de la première guerre mondiale, pendant laquelle l’horreur des tranchées avait non seulement décimé toute une génération de jeunes hommes, mais aussi détruit, psychologiquement et physiquement, bon nombre de survivants.
 
Le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) fut théorisé au cours de la guerre du Vietnam, à partir de l’étude des terribles séquelles psychologiques des soldats revenant du front. Il se caractérise par des symptômes chroniques, qui peuvent persister des mois voire des années. Il se déclenche dans les semaines qui suivent un évènement traumatique, caractérisé par le fait qu’il met en jeu la vie ou l’intégrité physique de la victime : on pense bien sûr aux soldats ou aux victimes d’attentats, mais cela englobe aussi d’autres situations comme les agressions et jusqu’aux crises cardiaques.
 
Cependant, tout évènement traumatique ne déclenche pas un SSPT : la fourchette serait de 4 à 40% de SSPT après un évènement traumatique –il s’agit là des estimations concernant l’attentat du RER Port-Royal à Paris, en 1995.
 
Parmi les symptômes les plus caractéristiques, on retrouve les phénomènes de reviviscence : le souvenir de l’évènement traumatique s’impose sans prévenir à la conscience du patient. Plus qu’un souvenir, il s’agit d’un véritable flash-back : le sujet se retrouve, à son insu, plongé dans ce souvenir traumatisant. Le soldat se retrouve au cœur du combat alors qu’il est dans son canapé, la victime se retrouve face à son agresseur alors qu’elle marche dans un magasin…
 
Cette situation est bien entendu pourvoyeur d’un stress énorme, qui va pousser l’individu à éviter le plus possible tous les indices qui sont susceptibles de provoquer une reviviscence. Il peut s’agir d’un lieu (la rue, un bar, en fonction du lieu de l’agression), d’une odeur, de sons…
 
Cela entraînera progressivement un repliement sur soi-même et par la suite de graves problèmes relationnels. On observera aussi un état d’hypervigilance dans l’attente du danger ou du flash-back, qui entrainera de graves problèmes de concentration par exemple.
 
La santé mentale du patient sera alors très détériorée et il sera urgent de le prendre en charge. Les risques du SSPT sont en effet majeurs, de la dépression au suicide en passant par la dépendance -principalement alcoolique.
 
Le malade doit le plus souvent être suivi par un psychiatre dans le cadre d’une thérapie. Différentes techniques, dont certaines ne font pas l’unanimité, sont utilisées au cours de celles-ci. On peut notamment évoquer l’hypnose, la méditation ou la ludothérapie (thérapie par le jeu). Il existe de plus tout un arsenal pharmacologique à la disposition du psychiatre, tel que les antidépresseurs ou les anxiolytiques.
 
Avec la recrudescence des attentats un petit peu partout dans le monde, le risque de développer un SSPT d’étend à une population beaucoup vaste. De plus, tout l’intérêt de la prise en charge est qu’elle doit être la plus précoce possible : plus elle sera précoce, plus elle aura de chance d’être efficace.
 
C’est pour cela qu’a été développé en France, après la vague d’attentats de 1995, une cellule de soutien psychologique dont le rôle est de prendre en charge dès les premiers instants les victimes (on parle de déchoquage psychologique) et en particulier débuter un suivi psychologique précoce.
 
On cherche à instaurer lors de ces moments cruciaux le meilleur traitement médicamenteux. Parmi ces traitements, l’administration de β-bloquants est l’une des grandes pistes étudiées.
 
Lors d’un évènement particulièrement choquant, les individus subissent une véritable montée d’adrénaline –au sens propre comme au figuré. Les taux sanguins d’adrénaline mesurés chez ces personnes sont bien plus élevés que la normale. Mais il a de plus été montré que ce taux d’adrénaline était plus important dans le liquide céphalorachidien (LCR), dans lequel baigne le cerveau.
 
Cette réaction de l’organisme, adaptée lors de l’évènement traumatisant, à tendance à se prolonger anormalement chez les personnes souffrant de SSPT.
 
L’action de l’adrénaline (ou de son pendant, la noradrénaline) sur le cortex préfrontal entraîne une augmentation de l’attention et participerait à mimer les symptômes du SSPT : l’injection d’un médicament stimulant la sécrétion de noradrénaline entraîne des attaques de panique et des reviviscences chez ces patients.
L'adrénaline sécrétée agit sur le cortex préfrontal (en orange) et sur les circuits de la mémoire (bleu ciel).
Elle pourrait être impliquée dans les mécanismes pathologiques induisant le stress post-traumatique.
 
Mais l’adrénaline aurait aussi un rôle sur la mémoire. Il a été montré qu’un taux sanguin supérieur à la moyenne entrainait une consolidation plus forte des souvenirs, d’autant plus si la charge émotionnelle qui leur est affectée est importante. Cela pourrait expliquer les reviviscences des patients, dues à une perturbation des capacités mnésiques, et en particulier d’une consolidation « trop forte » du souvenir pathologique.
 
Il existe donc tout un cadre théorique et expérimental qui attribue à l’adrénaline et la noradrénaline une place prépondérante dans la mise en place et la physiopathologie du SSPT.
 
D’où l’idée de bloquer ce système dit « adrénergique » (c’est-à-dire qui sécrète l’adrénaline) grâce à des agents pharmacologiques, et en particulier les β-bloquants.


 
Les médecins-chercheurs ont donc essayé de prescrire ce médicament le plus tôt possible chez leurs patients victimes d’évènements traumatiques, à risque de développer un SSPT.
 
En 2003, une étude de ce type fut publiée dans une revue scientifique. Les chercheurs à l’origine avaient constitué 2 groupes de personnes venant de subir un évènement traumatisant (en l’occurrence une agression ou un accident de voiture), l’un traité par β-bloquants et l’autre sans traitement.
 
En réalité, le groupe non-traité était constitué de patients ayant refusé le traitement.
 
L’étude mis en évidence une diminution significative du risque de développer un SSPT chez les personnes sous β-bloquants.
 
Ainsi donc, ce traitement permettait de prévenir l’apparition d’un SSPT !
 
Cependant, une donnée me semble particulièrement gênante dans cette étude : le groupe dit contrôle, sans traitement, n’est pas issu du hasard. Dans la plupart des travaux étudiant l’effet d’un médicament, les 2 groupes (traités versus placebo) sont tirés au sort. Le fait de ne pas effectuer cette randomisation peut être la source de biais énormes dans les résultats !
 
Par exemple ici, on peut imaginer que les personnes qui refusent le traitement le fond parce qu’elles sont méfiantes, donc de tempérament plus anxieux. Qui nous dit alors que la diminution du risque ne proviendrait pas de cette hypothétique différence de tempérament plutôt que du traitement β-bloquants ?
 
De plus, un autre argument vient contrarier la théorie du traitement par β-bloquants des victimes d’évènement traumatisants.
 
Comme nous l’avons vu plus haut, parmi ces évènements sont inclus les problèmes de santé graves comme les infarctus du myocarde. Or, dans ce cas précis, les recommandations de traitement indiquent qu’un patient ayant fait un infarctus doit être traité par β-bloquants au long court par la suite. Comment dès lors expliquer que la proportion de SSPT chez les personnes ayant été victimes d’un infarctus du myocarde soit en moyenne de 17% ?
 
En 2015, une équipe de chercheurs brésiliens lancèrent une méta-analyse sur le sujet. Le but d’une méta-analyse est simple : analyser les données de plusieurs études portant sur un même sujet pour augmenter la puissance statistique des tests. En effet, une limitation majeure des différentes études est le nombre trop petit d’individus y participant, qui peut entraîner des biais dans les résultats : la méta-analyse permet de contrer cet effet.
 
La méta-analyse regroupa 5 études sur les effets des β-bloquants dans la prévention du SSPT, dont l’étude dont nous parlions avant –il s’agit donc d’une petite méta-analyse, le prix à payer pour des critères d’inclusion rigoureux. Ils collectèrent les données de ces 5 études pour les analyser ensemble. En tout, plus de 200 individus furent ainsi inclus.
 
Il ressorti de cette nouvelle étude qu’aucun effet protecteur du β-bloquant sur la survenue de SSPT ne pouvait être mis en évidence.
 
Que penser de tout ça ?
Tout d’abord, cela nous montre bien qu’une seule étude, prise isolément, n’est pas détentrice de la vérité en science. Les résultats d’une étude doivent être nécessairement répliqués à travers le monde pour qu’on puisse y attribuer un petit peu de crédit. Il ne faut jamais rien prendre pour certain en science, et en particulier lorsque l’on n’a qu’une seule étude pour se faire son opinion !
 
Les méta-analyses sont les travaux dont les conclusions sont considérées comme les plus fiables, du fait du grand nombre d’études qu’elles incluent et du très grand nombre d’individus qu’elles étudient. Cependant, attention à l’effet tiroir !
 
Concernant l’effet des β-bloquants sur la survenue de SSPT, il est difficile de conclure aujourd’hui quoi que ce soit : les études sur le sujet sont trop contradictoires (je ne vous en ai par parlé, mais il y a quelques travaux qui ne trouvent de leur côté aucune différence entre les individus traités et non-traités), et la méta-analyse trop modeste pour en tirer des certitudes.
 
Alors quoi faire ? Continuer à chercher pardi ! Il faut de nouvelles études sur le sujet, aux protocoles soignés et si possible avec le maximum d’individus inclus pour apporter de nouvelles précisions et pouvoir se faire un avis en connaissance de cause. Des études comme celle dont parlait TF1 dans son 20h du 12 novembre, qui mettront peut être en évidence un effet qui n’avait pour le moment pas été démontré… ou peut être pas –d’où l’intérêt de ne pas porter de conclusions hâtives… !
 
Chercher, encore et toujours !


    


 

SOURCES :
- Argolo, F. C., Cavalcanti-Ribeiro, P., Netto, L. R., & Quarantini, L. C. (2015). Prevention of posttraumatic stress disorder with propranolol: A meta-analytic review. Journal of psychosomatic research, 79(2), 89-93.
- Vaiva, G., Ducrocq, F., Jezequel, K., Averland, B., Lestavel, P., Brunet, A., & Marmar, C. R. (2003). Immediate treatment with propranolol decreases posttraumatic stress disorder two months after trauma. Biological psychiatry, 54(9), 947-949.
- O’donnell, T., Hegadoren, K. M., & Coupland, N. C. (2004). Noradrenergic mechanisms in the pathophysiology of post-traumatic stress disorder. Neuropsychobiology, 50(4), 273-283.
- Syndromes coronariens aigus ST+, cours de J. Nadal et D. Vignon, CHPG Monaco

samedi 21 octobre 2017

HITLER AVAIT-IL LA MALADIE DE PARKINSON ?


 
Dans la nuit du 13 au 14 octobre 1918, quelque part en Belgique, le 16ème régiment d’infanterie de l’armée allemande subit une attaque au gaz moutarde. L’un de ses soldats, Adolf Hitler, est gravement touché aux yeux et doit être hospitalisé. C’est durant son séjour à l’hôpital qu’il apprit l’abdication de l’Allemagne et la proclamation de la République allemande.
 
Anéanti par cette nouvelle, il s’engage rapidement au sein du NSDAP au sein duquel il deviendra un personnage important. L’échec du putch de 1923, son incarcération au cours de laquelle il rédigera Mein Kampf, puis son ascension au pouvoir en 1933 sont connus de tous.
 
En 1939 éclate la seconde guerre mondiale et rapidement, l’Allemagne nazie étend son influence à l’ensemble de l’Europe ou presque. Le Royaume-Uni de Churchill est alors seul à résister.
 
C’est en mai 1941 que les premiers troubles apparaissent. Les mouvements du dirigeant nazi semblent ralentis. Au cours de l’été, l’un de ses médecins, le docteur Morel, note un discret tremblement de la main gauche…
 
Ces symptômes s’aggravent au cours de l’année 1942 : le tremblement se propage à la jambe gauche et à la tête, et à la fin de l’année, au côté droit du corps. Sa posture se fléchit imperceptiblement.
 
En 1943, le même docteur Morel note une rigidité anormale de la jambe gauche. La posture du führer se voute de plus en plus. L’année suivante, l’attaché de presse de Goebbels rapporte :
 
« Il est devenu un homme vieilli. Il se mobilise avec lenteur et très voûté comme ployé par une lourde charge (…) Ses mains tremblaient, ce qu’il tentait- vainement- de dissimuler en les cachant dans ses poches »
Von Oven, 1944
 
En 1945, quelques mois avant sa mort, le tremblement est majeur, au repos, principalement au niveau du bras gauche. Les mouvements deviennent très difficiles à réaliser, le visage d’Hitler n’exprime peu ou prou d’émotion, et son écriture devient illisible. La marche est extrêmement pathologique, à petit bas, avec une perte du ballant du bras gauche.
 
Hitler souffre d’un syndrome parkinsonien.
 
Il se donna la mort le 29 avril 1945 alors que les troupes soviétiques entrent dans Berlin.
 
Cher lecteur/-trice, je vous propose une enquête diagnostique, sur les traces de la maladie de Parkinson d’Adolf Hitler.
 
Lorsqu’un médecin reçoit un patient dans son cabinet, son raisonnement est la plupart du temps stéréotypé. Dans un premier temps, il pose des questions et recueille les informations que le patient lui transmet. A partir de celles-ci, il établira un certain nombre d’hypothèses diagnostiques. Dès lors commence une véritable enquête. Il s’obstinera à chercher, à l’examen clinique, des preuves qui confortent ou au contraire qui contredisent ses théories, pour permettre de toutes les éliminer sauf une : le diagnostic final.
 
Si l’examen clinique se suffit pas, il prescrira alors prises de sang, radios ou scanner pour apporter les indices manquants. Cela n’est, la plupart du temps, pas nécessaire.
 
Pour y voir plus clair, le médecin va classer les symptômes qu’il va découvrir dans de grandes cases appelées syndromes qui, il est important de le noter, ne correspondent pas à la définition de maladie.
 
Une maladie correspond schématiquement à un ou plusieurs syndromes dont on connait la cause –on appelle alors cette cause l’étiologie de la maladie. Ainsi, une angine correspond à un syndrome inflammatoire (fièvre, anomalies sur la prise de sang…) secondaire à une infection (le plus souvent virale, donc pas d’antibiotiques !) des amygdales.
 
Si nous essayons de voir l’histoire médicale d’Adolf Hitler à travers les yeux d’un médecin, les symptômes qui s’offrent à nous correspondent à un syndrome parkinsonien.
 
En effet, ce dernier regroupe 3 grands symptômes dont le tremblement de repos, la lenteur de ses gestes voire leur absence complète (on parle d’akinésie) et la rigidité des membres.
 
Le tremblement est typiquement de repos, et cède à l’action. Les malades parkinsoniens donnent souvent l’impression d’émietter quelque chose avec leur main lorsque celle-ci est posée sur l’accoudoir d’un fauteuil.

Le tremblement parkinsonien survient au repos, en donnant l'impression que le patient émiette quelques chose.
L’akinésie, quant à elle, a des répercussions importante sur la marche, qui se fait à petit pas, et sur les expressions du visage qui se fige progressivement –on parle d’amimie.
Marche typique d'un patient avec maladie de Parkinson. Elle s'effectue à petits
pas, et nous pouvons bien distinguer la posture voutée caractéristique.
Notez le tremblement des 2 mains.
Le syndrome parkinsonien d’Hitler apparait ici clairement. Mais d’où provient-il ?
 
Car un syndrome parkinsonien n’a pas pour seule origine une maladie de Parkinson ! Nous devons donc continuer à chercher de nouvelles pistes pour en déterminer la cause.
 
L’un des principaux indices évoquant la maladie de Parkinson chez Hitler réside dans l’asymétrie de son tremblement, qui a débuté du côté gauche et qui a toujours été par la suite plus important de ce côté-là. Il a été noté que celui-ci s’accentuait lors de ses discours et en effet, il est connu que le tremblement parkinsonien est majoré lors d’un effort physique ou intellectuel. C’est pour cela qu’à l’hôpital, nous posons parfois de petits problème de calcul mental au patient –pour démasquer ces signes.
 
De plus, un certain nombre de symptômes non-moteurs rentrent dans le cadre de la maladie de Parkinson, certains signes pouvant précéder de 20 ans l’apparition de la maladie. Il s’agit en particulier de la perte de l’odorat et des troubles du comportement lors des phases de sommeil paradoxal. Ce dernier symptôme est particulièrement spectaculaire car le patient se met à vivre ses rêves dans son lit : on peut voir le patient allongé sous sa couette en train de monter une échelle imaginaire, ou fumer une cigarette qui n’existe que dans ses rêves… Il était connu que Hitler souffrait de problème de sommeil mais personne n’en a jamais su quelle en était la nature… Nous ne pouvons donc pas nous appuyer sur cet argument, ni sur la perte d’odorat dont on n’a aucune trace chez le dirigeant nazi.
 
De nos jours, le grand indice évoquant la maladie de Parkinson est aussi la résolution des symptômes lorsque le patient en reçoit le traitement spécifique : la dopamine. Il s’agit ici d’un véritable test thérapeutique : si le patient s’améliore avec le traitement, c’est donc qu’il doit être atteint de la maladie correspondante. Cependant, la dopamine ne fut utilisée pour la première fois qu’en 1967 comme traitement de la maladie de Parkinson, bien après donc la mort d’Hitler.
 
Nous avons donc des arguments pouvant nous faire évoquer ici la maladie de Parkinson. Cependant, nous n’avons pour le moment pas été capable d’écarter les autres hypothèses formulées dans le cerveau du clinicien. Penchons-nous désormais sur ces diagnostics que l’on qualifie de différentiels.
 
L’un de ces diagnostics différentiels est par exemple la maladie de Wilson, d’origine génétique et qui provoque une intoxication au cuivre. En plus du syndrome parkinsonien, cette accumulation de cuivre a un retentissement hépatique important. Aucune affection de la sorte n’est connue chez Adolf Hitler, et il est d’autant plus improbable qu’il en ait souffert que la maladie se déclenche la plupart du temps avant 15 ans de vie.
L'hypothèse de Wilson tombe à l'eau...
Mais s’il faut prendre en compte les diagnostics différentiels de la médecine actuelle, il ne faut pas oublier que notre malade a vécu il y a plus de 70 ans et qu’il existait à l’époque d’autres maladies, aujourd’hui disparues ou très rares, à l’origine d’un syndrome parkinsonien.
 
En particulier, il faut prendre en considération l’hypothèse infectieuse, qui pouvait engendrer à l’époque des troubles neurologiques bien plus souvent qu’ aujourd’hui. Certains auteurs suspectent une encéphalite, c’est-à-dire une infection du tissu cérébral, qui aurait pour origine une rubéole dans son enfance, une séquelle de la première guerre mondiale ou un voyage en Ukraine en 1942. Cependant, aucune donnée ne permet d’affirmer une infection cérébrale dans l’enfance d’Hitler, ni de statuer sur son état neurologique au décours de la première guerre mondiale. Enfin, l’hypothèse d’une contamination en Ukraine ne repose que sur l’hypothèse émise alors par le docteur Morel, qui est comme nous le verrons plus tard, un incompétent notable.
 
Une origine syphilitique a elle aussi été avancée. Hitler aurait contacté cette maladie sexuellement transmissible dans un bordel viennois lors de son séjour au début des années 1920. Cependant, cette théorie est peu probable compte tenu du manque de preuve historique et de l’aversion connue d’Hitler pour la prostitution.
 
Enfin, l’une des grandes causes de nos jours de syndrome parkinsonien (mise à part la maladie de Parkinson) représente… les médicaments eux-mêmes. Il existe certains traitements, en particulier les neuroleptiques, dont les effets indésirables connus sont précisément un syndrome parkinsonien. Cette hypothèse est d’autant plus plausible chez Hitler lorsque l’on sait que son médecin attitré le noya littéralement sous ses traitements expérimentaux, dont la plupart n’avait même pas été testés chez l’animal avant. Il est tout à fait probable qu’une de ces substances ait causé l’apparition d’un syndrome parkinsonien. De plus, on sait que le docteur Morel administra durant plusieurs années de la méthamphétamine à son patient… Qui multiplie par 3 le risque de développer une maladie de Parkinson.
 
Ainsi donc, nous avons à présent réunis un faisceau d’arguments nous permettant de ne retenir que 2 hypothèses diagnostiques expliquant le syndrome parkinsonien de Hitler : une origine médicamenteuse et une maladie de Parkinson. Si le tableau clinique est très évocateur de la maladie de Parkinson, nous ne pouvons pas écarter une origine médicamenteuse au syndrome parkinsonien. Si l'on applique à Hitler les critères diagnostiques d'aujourd'hui, nous ne pouvons pas affirmer qu'il était atteint d'une maladie de Parkinson. En l’absence de données historiques plus poussées sur les substances prescrites par la docteur Morel et sur l’état de santé du dirigeant nazi, il est difficile de trancher !
 
Même encore de nos jours, le diagnostic de la maladie de Parkinson est uniquement clinique sauf dans de rares cas de symptômes atypiques. Pas de scanner ou d’IRM pour affirmer la maladie : la simple analyse des signes cliniques par le médecin suffi !
 
Cela nous montre bien la puissance d’un bon examen clinique, qui le plus souvent rend caduque la prescription d’examens complémentaires. Ainsi, si un médecin ne prescrit pas le scanner que son patient lui réclame fébrilement, ce n’est pas par pur esprit de contradiction mais uniquement parce que son examen clinique rend ce scanner inutile. Le plus souvent, un bon clinicien est un bon ami de la Sécurité Sociale !
 

   

 

SOURCES :
- Gupta R, Kim C, Agarwal N, Lieber B, Monaco III EA, Understanding the Influence of Parkinson’s Disease on Adolf Hitler’s Decision-Making during World War II, World Neurosurgery (2015), doi: 10.1016/j.wneu.2015.06.014.
- http://www.atlantico.fr/decryptage/hitler-ronge-maladie-jean-lopez-2044185.html/page/0/1